【合作开发】新型抗脑缺血药物--“丁苯酞原料和注射液”
2021-06-04 已浏览【】次
摘要 脑卒中(stroke)俗称脑血管意外、脑中风，是由脑血管阻塞或破裂引起，脑血液循环障碍导致局灶性或弥散性神经功能缺失的一种突发性疾病。脑卒中具有高发病
中文名称：消旋-3-正丁基苯酞（简称丁苯酞或记作NBP）
英文品名：3-n-butylphthalide
剂型规格：注射液，规格：小容量注射液，尚未上市。目前，石药欧意的丁苯酞注射液的临床批件正在审评审批中，未显示规格；南京优科制药丁苯酞注射液人体生物等效性试验已完成，试验药品规格为5ml:25mg。
适应症/主治功能：用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
申报类别：为含有已知活性成份的新剂型，按化学药品2.2类申报。
脑卒中(stroke)俗称脑血管意外、脑中风，是由脑血管阻塞或破裂引起，脑血液循环障碍导致局灶性或弥散性神经功能缺失的一种突发性疾病。脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点，是导致人类死亡或残疾的主要原因之一。据WHO统计全世界每6人就有1人可能患脑卒中，每6秒就有1人因脑卒中死亡、1人永久致残。中国脑卒中防治报告(2015)发布，数据显示脑卒中已成为我国居民第一位死亡原因。中国心血管报告（2013）显示我国每年新发脑卒中约200万人，脑卒中致死约为170万人，我国脑卒中患者高达700万，其中致残率高达75％，约450万病人丧失劳动能力。根据血液循环障碍原因，脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中约占60%-80%（中国缺血性脑卒中占66.4%）。随着经济水平的快速发展及老龄化进程加速，缺血性脑卒中发病率正逐年上升，这严重威胁着人类的生命健康与生活质量，因此加强其治疗药物研究非常必要。目前缺血性脑卒中药物治疗主要以溶栓、抗凝、抗血小板聚集及脑神经保护为主。由于脑缺血发病机制复杂，涉及多个病理过程，尽管临床上有这些药物用于脑缺血的治疗，但效果有限，仍有必要开发新型抗脑缺血药物。丁苯酞具有独特的双重作用机制，既能重构微循环，增加缺血去灌注，从而保护血管结构完整、恢复血管管径、增加缺血区血流量及周围微血管数量，又能保护线粒体，减少细胞死亡，从而保护线粒体结构的完整、提高线粒体复合酶Ⅳ的活性、提高线粒体ATP酶的活性、维持线粒体膜的稳定性，双重狙击，对抗脑卒中。经过十多年基础和临床研究，丁苯酞外消旋体以商品名“恩必普”于 2004 年在国内上市用于治疗轻、中度缺血性脑卒中，成为我国脑血管病领域第一个有自主知识产权的新药，也为脑卒中的治疗提供了新的选择。丁苯酞是石药集团和中国医学科学院合作开发的具有自主知识产权的国家1类创新药物，主要用来治疗急性缺血性脑卒中。国内丁苯酞原料药获批厂家仅有石药集团恩必普药业有限公司。南京优科制药有限公司、珠海保税区丽珠合成制药有限公司的丁苯酞原料药的生产批件申请在审评审批中。2014年，石药欧意申请了丁苯酞注射液临床批件，正在审评审批中，未显示规格，根据其注册分类（旧注册分类5类为改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂）及2012年石药中奇申请的专利“一种丁苯酞注射液及其制备方法”，推测为丁苯酞小容量注射剂；南京优科制药有限公司的丁苯酞注射液5ml:25mg生物等效性试验已完成，2020年6月，其丁苯酞注射液上市申请获CDE承办（其注册分类为新注册分类：化药2.2类），目前正在审评审批中。
鉴于上市的丁苯酞注射液是消旋体，且适应症为急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善或轻、中度急性缺血性脑卒中，其对应的用途专利CN1048158C已过期失效。
注：下列图标中所述注射液为目前已上市的丁苯酞氯化钠注射液，100ml:丁苯酞25mg与氯化钠0.9g。
1、销售额
表1 丁苯酞销售情况
图1 丁苯酞销售情况
如上图所示，国内仅有石药集团恩必普一家在售丁苯酞相关药品，2015-2018年总销售额为1.81亿美元、2.44亿美元、3.05亿美元、3.80亿美元，销售额上涨迅速，2018年相比2017年增长了24.64%，但增速相对放缓。丁苯酞软胶囊上市时间较早，2018年销售额为1.72亿美元，增速已经明显放缓，2018年相比2017年增长了7.05%，但是注射剂增长很快，2018年销售额为2.08亿美元，相比2017年上涨了44.31%，仍处于高速增长状态。
2、销量及单价
表2 丁苯酞销售数量
图2 丁苯酞销售数量
如上图所示，丁苯酞软胶囊和注射液销售数量都呈上涨趋势，2018年软胶囊销售数量为2.03亿粒，相比2017年上涨了8.23%；注射液销售数量为672.74万支，相比2017年上涨了42.88%。增长速率与销售额相当。但2018年软胶囊销售数量是注射液的30.2倍，这说明注射液比软胶囊的售价高出很多。
如上图所示，根据IMS数据分析，2018年丁苯酞出厂价为30.89美元/支，而软胶囊的价格为0.85美元/粒，价格差异明显。鉴于小容量注射液比丁苯酞氯化钠注射液用药更方便，且更节省时间成本，患者顺应性更好，预计小容量注射液上市后会迅速抢占市场。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢能，作用于脑缺血病理的多个环节，已被纳入国家医保目录。该药品市场销售情况良好，2018年仅国内就售出超25亿人民币。丁苯酞没有化合物专利，其结构简单，易于合成，且对应上市产品脑卒中适应症的用途专利已过期。2016年石药集团宣布，丁苯酞软胶囊扩展用于治疗缺血性脑卒中引起的血管性痴呆(血管性痴呆)新适应症的临床前研究资料已通过药品审评中心(CDE)的技术审评，获得CFDA颁发的临床研究批件。2018年03月，新适应症治疗肌萎缩侧索硬化症（渐冻人症）获得FDA颁发的孤儿药资格认定。且其已在美国开展临床试验。随着新适应症的扩展，丁苯酞的临床应用将会更加广泛，市场前景也会更加美好。
丁苯酞做成小容量注射液，临床使用更加方便，成本低，也更有利于运输，稳定性更好，相信会为医药市场增加一个利器。
原料：已经放大，稳定性研究进行中。
制剂：研究也已经完成，稳定性进行中。
