【通用名称】 二氟泼尼酯眼用乳液

【剂型规格】 二氟泼尼酯眼用乳规格为 0.05%。

【适应症】 局部用皮质激素适用于伴眼手术治疗炎症和疼痛。

【用法用量】 滴 1 滴至患眼的结膜囊，每天 4 次，从术后 24 小时开始和继续至术后头 2 周，接着每天 2 次共一周，然后根据反应逐渐减量。

【药理作用】二氟泼尼酯作为眼科用药能快速有效地穿过角膜上皮，然后快速地去乙酰化转化为一种活性代谢物二氟泼尼松丁酸盐(DFB)，是强活性的皮质类固醇受体激动剂；这一活性成分会转化为非活性代谢物。

【注册分类】按化药 3 类注册申报。

【专利和知识产权情况】根据 FDA 数据库显示，涉及本品制剂处方工艺相关的核心专利是 US-05556848 与 US-06114319，2019 年 11 月专利到期，未在国内申请，因此不存在侵权问题。

【原研制剂上市情况】2008 年 6 月 23 日 FDA 批准 Sirion Therapeutics, Inc.生产的二氟泼尼酯眼用乳液上市，商品名为 Durezol，并与 2009 年 3 月 20 日完成临床试验。2012 年 11 月生产企业变更为 ALCON PHARMACEUTICALS LTD，并变更了生产标签，2013年 3 月提交了补充的临床资料数据，2013 年 5 月申请了标签的修改。Durezol 装量为 5ml，其中二氟泼尼酯含 0.05%，变更后的市售制剂说明书中处方信息为：硼酸、蓖麻油、吐温 80、醋酸钠、EDTA 钠、氢氧化钠（调节 pH 值至 5.2～5.8） 和纯水，其中还含有 0.1%的山梨酸。

【国内制剂和原料上市情况】目前暂未有二氟泼尼酯原料及制剂在国内批准上市。通过调研，仅知日本田边三菱制药株式会社生产的 0.05%二氟泼尼酯软膏及乳膏剂（商品名为 MYSER®）；2013 年 10 月千寿制药科技（北京）有限公司申请了二氟泼尼酯的原料药进口，并与 2014 年 4 月申报了二氟泼尼酯滴眼液；2015年 5 月天津药业研究院有限公司申请了二氟泼尼酯原料药及二氟泼尼酯眼用乳剂，为国内首家申报该剂型的企业。

【项目背景】

眼科术后快速解决炎症和疼痛非常重要。据统计，美国每年大约有 500 万的眼外科手术，其中主要是白内障外科治疗和晶状体置换。尽管有先进的小切口技术和改善的晶状体乳化法，术后许多患者还是存在一定程度的炎症。手术创伤会改变血一房水屏障，导致房水内蛋白质泄漏。如果炎症不及时处理，会干扰视力的恢复，甚至导致严重的并发症，包括疼痛、不适、畏光、角膜水肿和囊样黄斑水肿(CME)。临床上 CME 是致盲性黄斑病变之一，能否及时诊治对视力预后影响极大。因为患者的发病情况很难预知，在美国术后常用甾体激素或非甾体抗炎药进行局部防治。

Sirion Therapeutics 公司研制的 0.05％二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate， Durezo1)，于 2008 年 6 月 23 日在美国上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。二氟泼尼酯是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性。作为眼科用药能快速有效地穿过角膜上皮。然后快速地去乙酰化转化为一种活性代谢物二氟泼尼松丁酸盐(DFB)，是强活性的皮质类固醇受体激动剂。这一活性成分会转化为非活性代谢物。与其他常用的甾体类眼药不同的是，二氟泼尼酯不用苯扎氯胺做防腐剂。这种四价铵是一种洗涤剂，通过乳化细胞膜脂质体，破坏细胞壁。苯扎氯胺可破坏泪液膜的稳定性，对角膜和结膜上皮有毒性作用，导致免疫性过敏反应。为避免这些不良反应的发生，二氟泼尼酯用山梨酸做防腐剂，山梨酸对眼部组织的刺激和破坏小。国内外大量临床实践已经证明它可以安全有效的减少眼科术后炎症和疼痛。

根据 Newport 数据库的信息，从 2015 年 4 月 1 日至 2016 年 3 月 31 日，二氟泼尼酯眼用乳剂在美国的年销售额达到了 1.75 亿，比上年增长了 18.5%，全球销售额为 2.02 亿，增长率为 14.4%。目前此产品在国内还未上市，根据国外的销售数据，可以预测，在国内的销售前景十分乐观。

【项目的实施进展】

目前国内暂未有眼用乳剂上市，主要局限于生产工艺的问题，许多工艺问题有待于研究和解决。我们解决了中试放大工艺中众多技术难题（粒径、无菌、稳定性等问题），最终产品各项指标都符合质量标准的要求，制剂稳定性好，在有效期内，在乳剂粒径、含量和杂质等各方面性能都与国外的原研产品相当。

目前该项目已完成全部的小试研究工作、中试放大的工艺研究，待进行三批中试放大/工艺验证（注册批）研究工作。

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