来源：药渡

从上市品种可见，AMD领域是以生物药为主打的市场，在研品种分布也不例外，生物药因类似物多占比略高，进展较快，已有进入BLA阶段的品种，但终止和无进展的品种也略多（这中间的梗下回详细解读）。虽然大分子研发、生产和运输成本高，且渗透率低于小分子，但似乎对肿瘤特异性高的靶点或者解剖学上相对隔离器官的疾病，往往以其特有的组织分布如只分布于血浆和胞外体液，更好的靶向选择性，及相对较低的副作用而占有优势。

来源：药渡数据，截止至2019年10月23日，包括雷珠单抗和阿柏西普的生物类似物

5.2 公司布局情况：诺华顶级玩家，罗氏、拜耳不甘落后，辉瑞以数量占优

诺华现上市品种众多，已有上市多年的雷珠单抗、维替泊芬、阿奈可他及刚上市的Brolucizumab。自2008-2011年间耗费520亿美元收购爱尔康进布局眼科领域，现已驰骋战场多年，无论技术、数量和质量都是行业标杆，堪称AMD的顶级玩家。罗氏与基因泰克的携手，在贝伐单抗基础上开发了雷珠单抗，为了保持高定价一直未将贝伐珠单抗推向眼科，但超标签使用在美国非常普遍，一度也占据高市场份额。罗氏后续也有多款临床优质品种进入，以生物药为主，最有名的当属Faricimab。拜耳、再生元和参天联合凭借阿柏西普统领AMD市场多年。辉瑞虽然近年来在肿瘤和免疫领域混得风生水起，眼科领域表现数量媲美诺华、罗氏，但化药居多，进展较慢、整体表现欠佳。

AMD药物研发公司布局情况

来源：药渡数据，截止至2019年10月23日，包括所有阶段和状态的药物

中国1类AMD药物一览表

来源：药渡数据，数据截止于2019年10月23日

5.3 在研品种及靶点概述：前有狼后有虎，技术突破成要点

目前AMD进入BLA阶段和三期的创新药品种并不多，且有因疗效不如已上市药物而终止的，具体如下表所示。其中Abicipar pegol为艾尔建研发的锚蛋白复制蛋白，每三个月一次玻璃体内注射，已经向欧盟和美国提交BLA。罗氏两款生物药进入三期。Faricimab为罗氏续写雷珠单抗辉煌的人源化双特异性抗体。Lampalizumab为单抗，2018年名为MAKO的III期试验揭盲，试验结果显示未达到主要终点，疗效不如雷珠单抗而终止研发。化药进入三期的有多个新靶点药物，如RPE65有关的药物、补体C3和C5抑制剂。C5虽然眼科研究不多，但在泌尿生殖系统疾病如整发型睡眠性血红蛋白尿症中研发，共有约20款，包括2个上市品种。C3临床在研发物较少，不足10款。

化药靶点分布情况

来源：药渡数据，截止2019年10月23日，备注：已除去靶点不确定的和生物类似物，包括已确定的临床前药物，多靶点药物分开计算。

5.4 技术发展趋势及代表药物：新技术新靶点新策略各显神通，暂缓之计不长久，修复感光功能成未来主要方向

现在AMD的治疗已进入下一个里程碑阶段，无论是在疗效还是给药频率方面，但仍未跳出玻璃体注射给药和价格昂贵导致依从性低下，以及复发率高（50%以上）的障碍。现已获批的药物主要针对湿性AMD，而干性AMD患者人群庞大，如未及时治疗将加大后续治愈难度，因此这片疆土也有待开发。从机制上看，现有研究表明VEGF也只是AMD发病致盲的一个因素，未来相关靶点机制还有更多需要探索研究的。因此AMD仍然存在巨大未满足的临床需求。

5.4.1 生物类似物开发解决经济实惠性：国内齐鲁布局早、进展快

现在雷珠单抗类似物全球研发热度高，超十家品种进入临床阶段，其中Razumab®已于2015年上市。在研的阿柏西普类似物相对较少。这主要与药物上市时间有关。另外，从技术上看，对于生产类似物的企业来说，雷珠单抗和Brolucizumab为人源化类抗体仅需大肠杆菌表达，且翻译后修饰简单，而阿柏西普和康柏西普为全人源融合蛋白需要用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达，且有多个糖基化位点，其成本相对较高。

5.4.2 多样的VEGF药物优化策略

A. 开发复方

B. 联合用药

雷珠单抗和PDGFB抑制剂Pegpleranib Sodium（1.5 mg）的联合用药方案已进入临床III期。一项II期临床结果显示，与雷珠单抗相比，该联合方案可显著提高视力（10.6 vs. 6.5 个字母）。Pegpleranib Sodium最初由Archemix公司和Eyetech Pharmaceuticals公司（OSI Eyetech，OSI  Pharmaceuticals的子公司）研发，后授权给Ophthotech和Novartis用来治疗AMD。

C. 新型辅助用药

新型外用滴眼液已被研发用于减少玻璃体注射的频率和增加疗效，如临床II期小分子滴眼液：VEGFR2抑制剂PAN-90806和ITGAV&ITGB3拮抗剂SF-0166。

D. 优化给药方案

玻璃体内多次注射患者依从性较低，渗透率明显不足，现有优化给药次数的药物如KSI-301。这是Kodiak利用其ABC™平台研发的生物制剂，正在与阿柏西普进行对照II期临床，设计每12、16和20周给药一次，试验刚于9月初开始。

E. 改进给药系统

靶向VEGFR等的舒尼替尼在肾细胞癌中的表现有目共睹，目前这款老药通过制剂改进在眼科领域崭露头角。Graybug Vision开发的GB-102为舒尼替尼的长效微球埋植剂，通过玻璃体腔内植入以控制药物缓慢释放。现有数据显示，使用GB-102的患者间隔3个月或者6个月给药一次仍然有效，现已于2019年10月开展与阿柏西普的对照II期临床，给药方案为间隔6个月。

5.4.3 新靶点和新技术

A. 新技术：基因疗法

眼睛作为解剖学上相对隔离的器官，使用基因疗法脱靶风险较小。随着腺病毒和慢病毒应用的深入，治疗遗传性视网膜疾病的基因疗法已有品种上市。虽然AMD是一种多因素的疾病，但靶向VEGF以一劳永逸减缓病变失盲的策略也已有临床初步的验证。如II期品种RGX-314，是Regenxbio开发的一种含 NAV AAV8载体的基因疗法，可编码抗VEGF的抗体片段，从而修复导致视网膜积液和视力丧失的新生血管渗漏途径。另OXB-201也是一款处于I期的基因疗法。

B. 新靶点：TF等新型靶点药物

TF（组织因子）是凝血因子VII或VIIa的受体和催化协同因子，可与其形成复合物激活凝血因子X，启动外源性凝血。现该靶点研究尚处于早期阶段，在研药物少，主要用于实体瘤和眼科疾病。眼科代表药物为ICON-1。这是一款双功能免疫蛋白，包括突变失活的凝血因子VIIa组成的引导序列和IgG的Fc片段组成的效应序列。目前该药正在与雷珠单抗或假注射进行对照临床，已经完成一项II期临床试验，另还有一项正在进行中。

5.4.5 干性AMD药物开发：进军尚未开发的AMD市场

最早用于干性AMD的药物如β-胡萝卜素等，为干预辅助治疗方式，鲜见恢复视力疗效。现在研的新型治疗性药物，进展最快的是补体C5抑制剂Avacincaptadpegol和补体C3抑制剂Pegcetacoplan，还有微生素A类似物ALK-001均已进入III期临床，另还有可逆的H + / K + -ATPase抑制剂Soraprazan (Katairo)处于临床I期。最高已进入III期、用于治疗斯特格氏病的RPE65抑制剂Emixustat Hydrochloride，用于治疗干性AMD也已进入II期临床。生物药方面，目前有多款干细胞疗法进入临床，如Microbot Medical的纯化人神经干细胞疗法已经进入II期临床。另外，诺华靶向C5的全人源抗体Tesidolumab也有开展对干性AMD的研究。